Methotrexat - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste (2024)

Anwendung

Methotrexat wird angewendet zur Behandlung von:

• aktiver rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, bei denen eine Behandlung mit Basistherapeutika (sogenannte Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs) indiziert ist
• polyarthritischen Formen von schwerer aktiver juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) inadäquat war
• schweren Formen von Psoriasis vulgaris, vor allem vom Plaquetyp, die nicht ausreichend mit konventionellen Therapie-Methoden wie Phototherapie, PUVA-Therapie und Retinoiden behandelt werden können, sowie bei schwerer Psoriasis arthropathica.

In niedriger (Einzeldosis < 100 mg/m² Körperoberfläche [KOF]) und mittelhoher Dosierung (Einzeldosis 100 – 1.000 mg/m² KOF) ist Methotrexat weiterhin angezeigt bei folgenden onkologischen Erkrankungen:

Maligne Trophoblasttumoren

• als Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose („low risk”)
• in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit schlechter Prognose („high risk”)

Mammakarzinome

• in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur adjuvanten Therapie nach Resektion des Tumors oder Mastektomie sowie zur palliativen Therapie im fortgeschrittenen Stadium
• Karzinome im Kopf-Hals-Bereich
• zur palliativen Monotherapie im metastasierten Stadium oder bei Rezidiven

Non-Hodgkin-Lymphome

• im Erwachsenenalter zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln,
• im Kindesalter in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln.

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

• in niedriger Dosierung im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur remissionserhaltenden Therapie (bei systemischer Anwendung) und zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bei intrathekaler Anwendung mit einer Verdünnung auf eine maximale Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml.

In hoher Dosierung (Einzeldosis > 1.000 mg/m² KOF) ist Methotrexat angezeigt bei folgenden onkologischen Erkrankungen:

Osteosarkome

• in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur adjuvanten und neoadjuvanten Therapie

Non-Hodgkin-Lymphome

• im Erwachsenenalter zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
• im Kindesalter in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
• primär im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome vor einer Radiotherapie

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

• im Kindes- und Erwachsenenalter jeweils in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
• Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle insbesondere zur systemischen Vorbeugung und Behandlung der Meningeosis leucaemica als wirksam erwiesen

Anwendungsart

Methotrexat ist in Form von Tabletten sowie als Injektionslösung auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Methotrexat ist ein kompetitiver Inhibitor des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase, welche die Hydrierung von Folsäure zu Dihydrofolsäure (DHF) und DHF zu Tetrahydrofolsäure katalysiert. Methotrexat inhibiert so die DNA- und RNA-Synthese. Die Affinität der Dihydrofolat-Reduktase zu Methotrexat ist erheblich größer als die Affinität zu Folsäure oder Dihydrofolsäure, sodass auch große Mengen an gleichzeitig zu Methotrexat gegebener Folsäure nicht die Effekte von Methotrexat umkehren. Außerdem scheint Methotrexat einen Anstieg an intrazellulärem Deoxyadenosintriphosphat zu verursachen. Dieses hemmt vermutlich die Ribonukleotidreduktion und die Polynukleotidligase, ein Enzym, das an der DNA-Synthese und -Reparatur beteiligt ist.

Pharmakokinetik

Resorption
Nach intramuskulärer Anwendung wird Methotrexat rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumspiegel werden innerhalb von 0,25 – 2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt bei intravenöser und intramuskulärer Anwendung 100%.

Verteilung
Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/ kg (18% des Körpergewichtes) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,4 – 0,8 l/ kg (40 – 80% des Körpergewichtes). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 μmol/l wird die passive Diffusion zum hauptsächlichen Transportweg, durch den wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können. Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt ca. 50%.

Methotrexat erreicht die höchsten Konzentrationen in:

• Niere
• Gallenblase
• Milz
• Leber
• Haut
• Dick- und Dünndarm

Methotrexat tritt langsam in den sog. „third space“ (Pleuraergüsse und Aszites) über und wird aus diesem verzögert wieder freigesetzt (wodurch es zu einer möglichen Toxizitätssteigerung kommen kann!). Die Methotrexat-Konzentration im Liquor beträgt während einer intravenösen Infusion im Steady-State ca. 1/30 der Plasmakonzentration und liegt damit unterhalb der therapeutischen Schwelle. Bei manifester Meningeosis leucaemica nimmt der Quotient aus Liquor- und Plasmakonzentration um ca. das 10-fache zu. Nach intrathekaler Anwendung altersabhängiger Dosen werden im Liquor Spitzenkonzentrationen von 100 μmol/l erreicht. Im Speichel und in der Muttermilch wurden geringe Mengen an Methotrexat gefunden, zudem passiert es die Plazentaschranke.

Biotransformation
Bei niedriger Dosierung scheint Methotrexat keinem bedeutenden Metabolismus zu unterliegen. Nach hohen Dosen wird Methotrexat intrahepatisch zu 7-Hydroxy-Methotrexat und 2,4-Diamino-10-Methylpteroinsäure sowie intrazellulär zu Methotrexat-Polyglutamaten, welche durch Hydrolase-Enzyme zu Methotrexat zurückgebildet werden können, metabolisiert. Die Polyglutamat-Metaboliten sind Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase und der Thymidylatsynthetase. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für eine längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkung dieser aktiven Metaboliten variieren zwischen verschiedenen Zellen, Geweben und Tumoren.

Die terminale Halbwertszeit beträgt bei der Anwendung niedriger Methotrexat-Dosen (≤ 30 mg/m²KOF) ca. 3 – 10 Stunden. In der Hochdosistherapie beträgt die terminale Halbwertszeit 8 – 15 Stunden. Bei pädiatrischen Patienten, die Methotrexat zur Behandlung derALLerhielten (6,3 – 30 mg/m²KOF), fand sich eine terminale Halbwertszeit von 0,7 – 5,8 Stunden.

Elimination
Die Elimination von Methotrexat erfolgt überwiegend renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus und ist abhängig von der Dosierung und Anwendungsart. Nach intravenöser Anwendung werden 80 – 90% der verabreichten Dosis unverändert innerhalb von 24 Stunden renal eliminiert. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis.

Methotrexat unterliegt einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf, so dass maximal 10% der verabreichten Dosis über die Faeces ausgeschieden werden. Nach intravenöser Anwendung wird Methotrexat nach einer wenige Minuten dauernden Verteilungsphase während einer zweiten 12- bis 24-stündigen Phase mit einer Plasmahalbwertszeit von 2 – 3 Stunden und während einer dritten Phase mit einer Plasmahalbwertszeit von 12 – 24 Stunden eliminiert.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Es wurde eine gute Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenenKreatinin-Clearance festgestellt. Die Gesamt-Methotrexat-Clearance beträgt durchschnittlich 12 l/h, variiert jedoch stark und ist bei höheren Dosen im Allgemeinen erniedrigt. Verzögerte Elimination ist einer der Hauptgründe für die Toxizität von Methotrexat. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht bekannt.

Dosierung

Je nach Indikation unterscheiden sich die Dosierungsempfehlungen von Methotrexat erheblich. Diese können deshalb der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Bei rheumatischen Erkrankungen wird niedrig dosiertes Methotrexat nur einmal wöchentlich angewendet. Trotz Risikominimierungsmaßnahmen kommt es weiterhin vor, dass niedrig dosiertes Methotrexat bei rheumatischen Erkrankungen, statt einmal in der Woche, täglich angewendet wird. Folge sind Intoxikationen, welche sogar zum Tod des Patienten führen können.

Nebenwirkungen

Die Inzidenz und der Schweregrad von Nebenwirkungen sind von der Dosierung und der Dauer der Methotrexat-Behandlung abhängig. Eine regelmäßige Überwachung in kurzen zeitlichen Abständen durch den Arzt ist unerlässlich, da es auch bei niedriger Dosierung und jederzeit während der Therapie zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind:

• Thrombozytopenie
• Leukopenie
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Husten
• Appetitlosigkeit
• Diarrhö
• Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen
• Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut (vor allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Anwendung)
• Anstieg der Leberenzyme und des Bilirubins
• Alopezie
• erniedrigte Kreatinin-Clearance
• Erschöpfung und Unwohlsein

Ulzerationen der Mundschleimhaut sind gewöhnlich die ersten klinischen Anzeichen einer Toxizität.

Wechselwirkungen

Unter der Anwendung von Methotrexat sind Wechselwirkung bei der gleichzeitigen Gabe mit folgenden Verbindungen möglich:

• Distickstoffmonoxid (Lachgas) ➔ Wirkung von Methotrexat auf den Folatstoffwechsel wird verstärkt, was zu einer erhöhten Toxizität führt.
• L-Asparaginase ➔ Wirkungen von Methotrexat werden antagonisiert.
• Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) einschließlich Salicylsäure ➔ Reduktion der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit Erhöhung seiner Toxizität im Tierversuch
• Basistherapeutika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) ➔ eine Verstärkung der toxischen Wirkungen von Methotrexat kann nicht ausgeschlossen werden.
• Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) ➔ Verzögerung oder Hemmung der renalen Methotrexat-Elimination
• Alkoholkonsum oder hepatotoxische Arzneimittel wie z. B. Azathioprin, Leflunomid, Retinoide, Sulfasalazin ➔ Hepatotoxizität kann erhöht werden
• Penicilline und Sulfonamide ➔ Die renale Clearance von Methotrexat kann im Einzelfall reduziert werden, sodass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.
• Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitbandantibiotika ➔ Die intestinale Resorption von Methotrexat kann reduziert sein oder der enterohepatischen Kreislauf beeinflusst, da diese Verbindungen die Darmflora und die Metabolisierung von Methotrexat durch Bakterien hemmen.
• Arzneimittel, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z. B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Phenytoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Zytostatika) ➔ Störungen der Hämatopoese möglich.
• Arzneimittel, die einen Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/ Sulfamethoxazol) ➔ Erhöhte Methotrexat-Toxizität möglich. Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel geboten.
• Folinsäure-haltige Arzneimittel sowie Vitaminzubereitungen, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten ➔ Die Wirksamkeit von Methotrexat kann beeinträchtigt werden.
• Sulfasalazin ➔ Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.
• Theophyllin ➔ Die Theophyllin-Clearance kann reduziert sein, weshalb bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel überwacht werden sollen.
• Übermäßige Einnahme koffeinhaltiger Getränke ➔ Interaktion zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an Adenosinrezeptoren möglich, was zu einer Reduktionder Methotrexat-Wirksamkeit führen kann.
• Leflunomid ➔ Die kombinierte Anwendung kann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen.
• Mercaptopurine ➔ Methotrexat führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Mercaptopurinen. Die Kombination kann deshalb eine Dosisanpassung erfordern.
• Triamteren ➔ Fälle von Knochenmarksuppression und erniedrigten Folatspiegeln sind beschrieben worden.
• Amiodaron ➔ Bei Patienten, die Methotrexat zur Psoriasistherapie erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung zu ulzerierenden Hautläsionen.
• PUVA-Therapie ➔ Es wurde von einigen Patienten mit Psoriasis berichtet, bei denen bei gleichzeitiger Methotrexat- und PUVA-Therapie Hautkrebs aufgetreten ist.
• Strahlentherapie ➔ Das Nekroserisiko in Weichteilgewebe oder Knochen kann erhöht werden.
• Impfungen mit Lebendimpfstoffen ➔ Während einer Methotrexat-Therapie sollen keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.
• Levetiracetam ➔ Methotrexat-Clearance kann verringert werden.

Durch Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung können folgende Arzneimittel die biologische Verfügbarkeit von Methotrexat steigern (indirekte Dosiserhöhung) und dessen Toxizität erhöhen:

• Amidopyrinderivate
• para- Aminobenzoesäure
• Barbiturate
• Doxorubicin
• orale Kontrazeptiva
• Phenylbutazon
• Phenytoin
• Probenecid
• Salizylate
• Sulfonamide
• Tetrazykline
• Tranquilizer
• Sulfonylharnstoffe
• Penicilline
• Pristinamycin
• Chloramphenicol

Eine Verminderung der tubulären Sekretion und infolgedessen eine Steigerung der Toxizität von Methotrexat insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich können folgende Arzneimittel bewirken:

• para-Aminohippursäure
• nichtsteroidale Antiphlogistika
• Probenecid
• Salizylate
• Sulfonamide
• Ciprofloxacin

Kontraindikation

Methotrexat darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• schweren und/oder bestehenden aktiven Infektionen
• Stomatiden, Ulzera des Magen-Darm-Trakts
• schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/min)
• ausgeprägten Leberfunktionseinschränkungen
• vorbestehenden Erkrankungen des blutbildenden Systems
• Immundefizienz
• erhöhtem Alkoholkonsum, alkoholbedingter Lebererkrankung oder anderen chronischen Lebererkrankungen
• Schwangerschaft und Stillzeit (bei nicht onkologischen Indikationen)

Schwangerschaft/Stillzeit

Methotrexat ist bei nicht onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und es muss während der Behandlung und während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Vor dem Beginn der Therapie sind Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko von Fehlbildungen im Zusammenhang mit Methotrexat zu informieren und das Bestehen einer Schwangerschaft ist mit Sicherheit auszuschließen, indem angemessene Maßnahmen, z. B. ein Schwangerschaftstest, durchgeführt werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests in Übereinstimmung mit dem klinischen Bedarf wiederholt werden (z. B. nach Verhütungsunterbrechungen). Patientinnen im gebärfähigen Alter sollen im Hinblick auf die Verhütung und Planung von Schwangerschaften beraten werden.

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht und toxische Wirkungen bei gestillten Kindern verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert. Sollte eine Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

Teratogene Wirkung

Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen eine teratogene Wirkung besitzt. Möglich sind Tod des Fetus, Fehlgeburten und/oder kongenitale Anomalien (z. B. kraniofaziale, kardiovaskuläre, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffende Anomalien). Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft ist das Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.

• Spontane Aborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat-Therapie in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.
• Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen.

Verkehrstüchtigkeit

Da bei der Anwendung von Methotrexat zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, können im Einzelfall die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Anwendungshinweise

Schutz vor Folsäuremangel

Da Methotrexat als Folsäure-Antagonist reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase hemmt, muss bei der Anwendung einem Folsäuremangel vorgebeugt werden. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) empfiehlt standardmäßig die Substitution von 5 bis 10 mg Folsäure 24 Stunden nach der Methotrexat-Anwendung. Die Folsäuresubstitution kann außerdem das Auftreten von Hepatotoxizität, gastrointestinalen Nebenwirkungen und Übelkeit sowie Abbrüche wegen schwerer unerwünschter Ereignisse signifikant reduzieren.

Überwachung der Therapie

Jedes Jahr führt eine falsche Anwendung von Methotrexat zu mehreren Todesfällen. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) leitete deshalb im April 2018 ein Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG ein. Es folgten daraufhin verschiedene Risikominimierungsmaßnahmen wie zum Beispiel die Aufbringung eines visuellen Warnhinweises auf der Umverpackung des Arzneimittels oder der Hinweis, dass die Tabletten einzeln einem Blister zu entnehmen sind und nicht mehr in Fläschchen abgefüllt werden sollen. Zudem empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie die Durchführung von Laborkontrollen (Blutbild einschließlich Thrombozyten und Differenzialblutbild, GOT, GPT, alkalische Phosphatase, Kreatinin) vor Therapiebeginn, 1–2 Wochen nach Beginn, dann nach weiteren 2–3 Wochen, danach alle 4 Wochen.